Introduction
Les excipients sont les substances qui sont ajoutées à une substance active pour leurs propriétés physico-chimiques qui facilitent l’administration ou la conservation du médicament. On peut citer des colorants, des conservateurs, des épaississants, des émulsifiants, des arômes ou des agents sucrants… Ces substances sont supposées être inertes, afin de ne pas interagir avec le traitement. Cependant, les dernières recherches toxicologiques de certaines substances les ont fait retirer du marché des additifs alimentaires, mais ils sont toujours autorisés en tant qu’excipient dans les médicaments. Y a-t-il donc un risque pour les populations les plus sensibles, les enfants ?
Cet article est un état des lieux de la sécurité des excipients utilisés dans les paracétamol sirop, commercialisés en Belgique (le paracétamol Teva® le Perdolan® enfant et le Dafalgan® pédiatrique). Je me suis basé sur les notices de ces préparations, sur les recommandations de l’EMA et de l’EFSA, ainsi que sur des articles disponibles sur PubMed. J’ai également adressé mes questions à l’AFMPS, qui m’a répondu par un courrier bien documenté, sur lequel je me suis également basé. Ce courrier est consultable ci dessous.
Trois catégories d’excipients sont particulièrement remises en question. Les antioxydants permettent d’augmenter la stabilité des principes actifs, et les conservateurs sont ajouté pour limiter les proliférations microbiennes. Selon l’EMA (European Medicines Agency) , ces propriétés sont dues à leurs formulations chimiques qui sont généralement nocives et pourraient donc être associés à certains risques lorsqu’ils sont utilisés chez l’homme.1 Dans un avis relatif aux autorisations des excipients publié en 2007, l’EMA précise que ces substances devraient être évitées tant que possible, particulièrement pour les formulations pédiatriques. Les colorants sont aussi remis en cause dans cet avis: « Les colorants avec des risques documentés pour la sécurité, par exemple les colorants azoïques et autres colorants synthétiques, ne devraient pas être utilisés dans les médicaments à des fins pédiatriques lorsqu’ils ne sont destinés qu’à des fins esthétiques. »1
Les antioxydants
Butylhydroxyanisole (BHA)
Les antioxydants sont des excipients qui sont utilisés pour améliorer la stabilité des médicaments en retardant l’oxydation des substances actives et d’autres excipients.1, 2
Le butylhydroxyanisole (BHA) est présent dans le paracétamol sirop de Teva®. Selon l’AFMPS, il y est présent en quantité très faible, largement inférieure à la dose journalière admissible (DJA de 1 mg/kg/j) recommandée pour cette molécule.
Deux étude in vitro sur des cellules testiculaires chez le rat, réalisées en 2016 et 2020, montrent une toxicité du BHA sur la spermatogenèse et la stéroïdogenèse, avec une inhibition de la production d’androgènes ainsi qu’une apoptose cellulaire. 3,4
Selon le NIEHS (National Institute of Environnemental Health Science) au Royaume-Uni, on s’attend raisonnablement à ce que le BHA soit cancérogène pour l’homme basé sur des preuves suffisantes de cancérogénicité des études animales. 2 On ne retrouve qu’une étude cas-témoin chez l’homme sur l’exposition au BHA via l’alimentation et le cancer de l’estomac, qui ne met pas en évidence de lien statistiquement significatif.5
Etant donné la présence d’alternatives sans BHA ainsi que les périodes de vulnérabilité particulières des enfants aux perturbation endocrines, la latence des effets possibles, et suivant un principe de précaution, son utilisation auprès de populations sensibles est remise en question.
Des trois formulations commerciales, il est présent uniquement dans le Paracétamol sirop de Teva®, en quantité inférieur aux doses maximales recommandées.
Les conservateurs
Les parabènes
Les parabènes[1] sont des conservateurs assez médiatisés car ils sont perturbateurs du système endocrinien. 6 Selon un échantillon de population belge, les parabènes sont retrouvés dans les urines de 83 à 100% de la population, les taux sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes. On observe une hausse non expliquée des taux urinaires dans la tranche d’âge 1-6 ans. 7
Ils ont une affinité pour les récepteurs ostrogéniques démontrée in vitro et in vivo, avec une activité antagoniste, qui augmente selon la taille du groupe alkyl correspondant (méthyle, éthyle, propyle ou butyle). 8 Ces molécules sont bien moins actives (de 8 000 à 3 000 000x moins) que le 17-Bœstradiol, néanmoins les chercheurs ont démontré que ces molécules étaient capables de stimuler in vitro la prolifération d’une lignée cellulaire d’un cancer du sein ayant une surexpression des récepteurs oestrogéniques.8
Le propyl-parabène induit des dysfonctions testiculaires chez la souris, la dose la plus basse ayant entrainé des modifications spermatiques est de 12mg/kg/jour. Ces résultats ont été nuancés par d’autres études plus rassurantes par la suite.8 Il a néanmoins été interdit comme additif alimentaire en 2006, mais reste disponible comme excipient.
L’EMA émet un avis défavorable quant à l’utilisation de topique contenant du méthyl- ou éthyl-parabène pour le change des nourrissons et des enfants jusque 3 ans, étant donné l’immaturité métabolique, la susceptibilité hormonale et le manque de données sur la cinétique dans les populations pédiatriques.8 Dans une autre de ces publications, L’EMA précise que l’utilisation de ces molécules doit être évités, particulièrement dans les formulations pédiatriques. 1
La DJA recommandée par l’EMA est de 2mg/kg/j pour le propyl-parabène 8 et il est présent dans le paracétamol Teva® à hauteur de 0.18mg/kg/j. Pour le méthyl-parabène, la limite de concentration est fixée à 0.2% du produit. On le retrouve dans ce même sirop à hauteur de 1.02mg/kg/j. Les doses sont donc bien en dessous des recommandations.
La présence d’alternatives sans parabènes, comme le Perdolan® ou le Dafalgan® sirop peut nous amener à reconsidérer nos prescriptions.
Sodium benzoate et acide benzoïque
Ces deux molécules sont des dérivés du benzène. Ce sont des antiseptiques et bactériostatiques. L’EFSA a réévalué ces molécules en 2016 car des traces de benzène ont été détectées dans les aliments lorsque le sodium benzoate est en contact avec de l’acide ascorbique. 9
L’étude de Southampton réalisée par Bateman en 2004 10 a évalué l’impact de la consommation de colorants alimentaires et de sodium benzoate sur le comportement des enfants de 3 ans, via une étude randomisée en double aveugle sur un échantillon de 1873 enfants. Après un régime d’éviction d’un mois, les enfants alternaient une semaine sur deux la consommation du jus de fruits, l’une additionné de colorants et de sodium benzoate, l’autre sans. Cette boisson active comprenait 20 mg au total de colorants alimentaires artificiels (yellow sunset E110, tartrazine E102, carmoisine E122 et ponceau 4R E124; 5 mg de chacun) et 45 mg de benzoate de sodium. La consommation de soda ou de bonbons colorés donne des expositions similaires à celles étudiées dans cette étude.11 Les enfants étaient classés en différents groupe selon leurs antécédents d’hyperactivité ou d’atopie. Les enfants étaient évalués chaque semaine en consultation et par un questionnaire parental quotidien évaluant le degré d’hyperactivité. [2]
L’évaluation parentale montre une différence statistiquement significative entre la période du retrait et la période de consommation du produit. La présence d’atopie ou d’hyperactivité préalable à l’étude ne modifiant pas ces résultats.
Une autre étude randomisé, contrôlée, en doublé aveugle a soumis des enfants de 3 et 8 ans à un protocole similaire et a confirmé ces résultats.12 Fait intéressant, les auteurs ont signalé « des différences individuelles dans la réponse des enfants aux additifs ». Cette observation correspond à l’observation d’une sensibilité élevée aux colorants alimentaires et aux additifs chez certains enfants et à l’insensibilité chez d’autres. Les chercheurs sont en train de caractériser ces sous-groupes.
Une autre étude évaluant le comportement de souris exposées au sodium benzoate montre une diminution significative de la mémoire et de la coordination motrice chez ces animaux. 13
Suite à ces études, les produits alimentaires contenant ces colorants artificiels et conservateurs doivent mentionner en France « peut provoquer des troubles du comportement chez l’enfant ».
Le sodium benzoate est présent à des quantités de 3.8mg/kg dans le Perdolan® sirop. L’EMA a fixé une DJA de 0-5mg/kg/j, en précisant « Les jeunes enfants (< 3 ans) peuvent ne pas être suffisamment matures pour métaboliser et éliminer l’acide benzoïque aussi efficacement que les adultes. Par conséquent, la limite supérieure de l’ADI doit être considérée avec prudence dans ce groupe d’âge ». 14
L’EMA incite également à la prudence chez les enfants de moins de 8 semaines, ainsi que chez les prématurés. Le sodium benzoate déplace la bilirubine de l’albumine augmentant ainsi la bilirubinémie. Chez les nouveau-nés, ayant une immaturité enzymatique, ceci pourrait augmenter le risque d’encéphalopathie. 14
Contrairement au Perdolan, les formules de Teva® et le Dafalgan® sirop ne contiennent pas de sodium benzoate.
Agents de texture
Propylène glycol
Le propylène glycol est un agent de texture. L’AFMPS m’informe dans un courrier que la Dose Journalière Admissible fixée par l’OMS est de 25mg/kg/j, l’EMA considère comme sures les doses allant jusque 500mg/kg/j à partir de 5 ans[3]. Une dose de Perdolan® enfant correspond à 196.84mg/kg. 151515 Le Perdolan ® enfant nécessite donc un avertissement pour les enfants avant 5 ans, étant donné que la dose ingérée dépasse de 4x le seuil toléré par l’EMA, et de 8x celui proposé par l’OMS.
Divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels que l’hyperosmolalité, l’acidose lactique; dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), insuffisance rénale aiguë ; cardiotoxicité (arythmie, hypotension); système nerveux central (dépression, coma, convulsions); dépression respiratoire, dyspnée; dysfonction hépatique; réaction hémolytique (hémolyse intravasculaire) et hémoglobinurie. 15
Les mécanismes de perturbation endocrine ne semblent pas intervenir dans la toxicité, néanmoins le propylène glycol passe la barrière placentaire et se retrouve dans le lait maternel. L’utilisation de propylène glycol devrait donc également être menée avec prudence chez les femmes enceintes et allaitantes.15
Les colorants
Selon l’EMA, « Les colorants avec des risques documentés pour la sécurité, par exemple les colorants azoïques et autres colorants synthétiques, ne devraient pas être utilisés dans les médicaments à des fins pédiatriques lorsqu’ils ne sont destinés qu’à des fins esthétiques.»1
Jaune orangé Sunset Yellow E110
Il s’agit d’un colorant azoïque, l’utilisation de ce colorant n’est pas interdite mais elle est bien déconseillée par l’EMA. 1 Le Yellow Sunset est présent dans le Perdolan® enfant à hauteur de 0.095mg/kg/j, avec une DJA établie par l’EFSA à 4mg/kg/j.16
Ce colorant est présent dans l’étude de Southampton10 et celle de McCann12, précédemment discuté pour leur lien avec l’hyperactivité. Pour rappel, les doses dans ces études sont de 20mg de colorant/jour chez des enfants de 3 ans et 8 ans. La DJA fixé par l’EFSA est de 4mg/kg/j.16 On observerait donc un impact clinique à des doses en deçà des recommandations de l’EFSA…
Cette molécule a finalement été ré-évaluée par l’EFSA en 201416 et considéré comme une molécule ne posant pas de soucis de sécurité, l’absorption intestinale étant faible. De plus, l’EFSA insiste sur le fait que ces molécules sont probablement problématiques pour des enfants ayant une sensibilité particulière et qu’il n’est pas possible d’évaluer la prévalence de cette sensibilité dans la population générale. 11 Les études d’exposition des consommateurs montrent que la dose moyenne ingérée par l’alimentation est en dessous des recommandations. Elle choisira donc de ne pas modifier les DJA pour cette molécule.
Une méta-analyse publiée en 201217 estime que 8% des enfants ayant des enfants atteints de TDAH pourraient être liés aux colorants synthétiques. Les résultats de la méta-analyse regardant les bénéfices des régimes d’éviction est présenté sur la figure 1. Le méta-OR est de 0.29 (0.07-0.53) en faveur de la diminution de symptômes de TDAH. Ces résultats sont hétérogènes et probablement soumis à des biais de publication. L’étude conclu qu’un régime d’éviction pourrait bénéficier à certains enfants atteints de TDAH.
Figure 1 : Restriction dietary crossover studies: homogenous results. Joel T. Nigg et al., « Meta-Analysis of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder or Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms, Restriction Diet, and Synthetic Food Color Additives », 2012
D’autres expérimentations animales 18 ont montré une activité oestrogénique à haute dose du Yellow Sunset, ainsi qu’une diminution de la taille des testicules, et une modification du profil lipidique.
On retrouve du Yellow Sunset dans la formulation du Perdolan® sirop.
Erythrosine E127
L’érythrosine est un colorant rouge-rose, uniquement autorisé dans l’alimentation pour les cerises cocktails. Ce n’est pas un colorant azoïque comme le Yellow Sunset. L’absorption intestinale est très faible. C’est une molécule qui contient 4 atomes d’iode, et elle a été réévalué en 2011 par l’EFSA.19
Les études sur les rats confirment plusieurs effets sur la thyroïde18 : perturbe la conversion T4-T3, augmente le relargage de TRH au niveau central, apparition de tumeurs thyroïdiennes et chez l’homme modification de la TSH, et augmentation de l’iode plasmatique. La teneur en iode de la molécule serait à l’origine de ces perturbations, plutôt qu’un effet direct génétique de la molécule. Des effets cytotoxiques sur les lymphocytes ont également été observés in vitro, ainsi que des modulations des voies de synthèses des prostaglandines, impliquées dans les allergies et réactions inflammatoires.18
Vu le peu d’exposition de la population générale via l’alimentation, son autorisation de mise sur le marché n’a pas été contestée en 2011.19
Le Yellow Sunset et l’érythrosine sont tous deux présents dans le Perdolan® enfant. L’AFMPS me confirme que la présence de tels colorants dans des préparations pharmaceutiques destinées aux enfants est déconseillée. Des alternatives sans colorants existent dans le paracétamol Teva® et le Dafalgan® sirop.
Alcool
La pharmacocinétique de l’éthanol étant peu claire pour les nouveau-nés, le risque principal identifié est la dépression du système nerveux central (respiratoire et cardiovasculaire) et la sédation. Selon l’avis d’un comité d’expert en France, « Par principe, l’éthanol ne devrait pas être inclus dans les médicaments administrés chez l’enfant. Si l’éthanol est indispensable pour solubiliser les principes actifs, on ne peut exclure qu’une exigence de suppression totale de cet excipient à effet notoire pourrait aboutir à son remplacement par un excipient dont la toxicité pourrait être moins connue, dont la moindre dangerosité ne serait peut-être pas établie, et pour lequel on pourrait ne pas disposer d’un dosage aussi facilement disponible que la mesure de l’éthanolémie.” 20
Les arômes
On ne peut pas connaitre la composition des arômes entrant dans ces formulations, à moins d’en faire la demande expresse au fabricant. Ils peuvent être composés de molécules aromatiques potentiellement risquées pour la santé. Par défaut, si l’on veut appliquer le principe de précaution, il vaut mieux les éviter.
Conclusion
Les trois formulations ont donc été comparées dans les figures ci-dessous.
Le paracétamol Teva® contient du BHA (en quantité inferieur aux recommandation), du méthyl- et propyl-parabène (également sous les seuils des recommandations). La présence d’éthanol est aussi à éviter. Vu les controverses liées à ces molécules, et la présence d’alternative évitant leur présence, la paracétamol Teva n’est pas le médicament le plus sécure disponible.
Le Perdolan® enfant est déconseillé avant 5 ans (ainsi que pour les femmes enceintes ou allaitantes), suite à la présence de propylène glycol et de colorants (Yellow Sunset et Erythrosine). Une prudence particulière est conseillée à cause du sodium benzoate avant 3 ans, qui serait en lien avec des symptômes de type TDAH.
Le Dafalgan® sirop semble contenir des excipients nettement moins controversés que le paracétamol Teva® ou le Perdolan®. Le seul avertissement concerne l’arôme, par principe de précaution.
On retrouve de plus la plupart de ces molécules dans d’autres aliments du quotidien, les dosages maximaux peuvent donc facilement être dépassés en considérant des d’exposition multiples. Dès lors, le principe d’exposition minimale doit être appliqué, et lorsque des alternatives existent au niveau des médicaments, elles devraient être préférées.
Face à des choix qui semblent superposables, la présence d’excipient devrait guider le choix du médecin généraliste, particulièrement pour des populations fragiles, ou lors de traitement au long cours. Un récapitulatif des excipients et de leurs contre-indications devraient être plus largement médiatisé auprès des médecins.
Des alternatives sont possibles, ces molécules ne sont pas inévitables pour garantir la sécurité des médicaments. L’accent doit donc être mis sur l’amélioration des formulations, en particulier pédiatriques, en argumentant et médiatisant ces informations auprès des firmes pharmaceutiques.
Primum Non Nocere. Voilà l’adage qui devrait guider tout acte du médecin dans sa pratique.
Tableau récapitulatif
| Paracetamol TEVA sirop | Perdolan enfant sirop | Dafalgan sirop upsa | |||||
| Colorants | Autorisé en bio ? | ||||||
| E127 | Erythrosine | x | non | Colorant rouge, non azoïque, à base d’iode | altération de la fonction thyroidienne chez souris | ||
| E110 | Sunset yellow | x | non | Colorant azoïque jaune orange | Troubles du comportement chez les enfants avec hyperactivité, possibles allergies | ||
| Antioxydants | |||||||
| E330 | Acide citrique monohydraté | x | x | x | oui | régulateur d’acidité, fréquent dans les sodas | Réactions allergiques rares, dommages dentaires |
| E331 | Citrate de sodium | x | oui | Idem E330 | Idem E330 | ||
| E320 | Butylhydroxyanisol | x | non | Protège de l’altération des colorants, arômes et graisses | Cancerogène possible (2B), suspecté d’être un perturbateur endocrinien. Chez l’animal : métaplasie gastrique, trouble de la fonction testiculaire | ||
| E321 | butylhydroxytoluene | non | Superposable E320 | Superposable E320 | |||
| Conservateurs | |||||||
| E218 | Parahydroxybenzoate de méthyle | x | non | Conservateur antimicrobien | Globalement œstrogénique et anti-androgénique. | ||
| E216 | Parahydroxybenzoate de propyle | x | non | Conservateur antimicrobien | INTERDIT DEPUIS 2006 comme additif alimentaire, pour effets sur les homones sexuelles et les organes reproducteurs male des rats | ||
| E211 | Benzoate de sodium | x | non | Conservateur, dérivé du benzène | reaction d’hypersensibilité et asthme. Soupçonné de favoriser l’hyperactivité | ||
| E210 | acide benzoïque | x | non | idem E211 | Idem E211 | ||
| E202 | sorbate de potassium | x | non | sel de l’acide sorbique | Pas de pathologies retrouvées | ||
| Epaississants | |||||||
| E422 | Glycerol | x | oui | agent de texture humectant, interdit en alimentation infantile | peut provoquer des troubles digestifs | ||
| E415 | Gomme de xanthane | x | oui | Polysaccharide, extrait de vegetaux ou algues | Troubles digestifs, interdit dans certaines confiseries pour risque d’étouffement | ||
| E1521 | macrogol – polyéthylène glycol | x (1500) | x (6000) | non | Agent de texture, gélifiant | Laxatif, pas de mise en garde particulière | |
| E1520 | propylèneglycol | x | non | Agent de texture, gélifiant | hyperosmolarité, acidose metabolique, nécrose tubulaire aigüe… prudence particulaire avant 5 ans, dû à immaturité métabolique | ||
| Agents sucrant | |||||||
| E954 | saccharine sodique | x | non | Edulcorant intense ! Pouvoir sucrant de 300 à 500x celui du saccharose, permet des produits « sans sucres » ou « light » | Perturbation de flore intestinale, avec modification glycémiques. Pas d’intérêt sur perte de poids ou prévalence du diabète. | ||
| E420 | solution de sorbitol non cristalline à 70 % (E420) | x | non | Polyol utilisé comme edulcorant pour remplacer le sucre, non cariogène, interdit en alimentation infantile | Troubles digestifs | ||
| Divers | |||||||
| Ethanol | x | oui | |||||
| Eau purifiée | x | x | x | oui | |||
| arome de cerise | x | ? | Pas de données sur leur composition | ? | |||
| arôme caramel-vanille | x | ? | Pas de données sur leur composition | ? | |||
| Saccharose | x | x | x | oui |
Sources
1. EMA, Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Excipients in the dossier for application marketing authorisation of a medicinal product. European Medicines Agency. Published 2007. Accessed January 3, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/excipients-dossier-application-marketing-authorisation-medicinal-product
2. National Toxicology Program, Department of Health and Human Services NI of EHS. Butylated Hydroxyanisole. Rep Carcinog Fourteenth Ed.:2.
3. Ham J, Lim W, You S, Song G. Butylated hydroxyanisole induces testicular dysfunction in mouse testis cells by dysregulating calcium homeostasis and stimulating endoplasmic reticulum stress. Sci Total Environ. 2020;702:134775. doi:10.1016/j.scitotenv.2019.134775
4. Li X, Cao S, Mao B, et al. Effects of butylated hydroxyanisole on the steroidogenesis of rat immature Leydig cells. Toxicol Mech Methods. 2016;26(7):511-519. doi:10.1080/15376516.2016.1202367
5. Botterweck AA, Verhagen H, Goldbohm RA, Kleinjans J, van den Brandt PA. Intake of butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene and stomach cancer risk: results from analyses in the Netherlands Cohort Study. Food Chem Toxicol Int J Publ Br Ind Biol Res Assoc. 2000;38(7):599-605. doi:10.1016/s0278-6915(00)00042-9
6. Nowak K, Ratajczak–Wrona W, Górska M, Jabłońska E. Parabens and their effects on the endocrine system. Mol Cell Endocrinol. 2018;474:238-251. doi:10.1016/j.mce.2018.03.014
7. Dewalque L, Pirard C, Charlier C. Measurement of Urinary Biomarkers of Parabens, Benzophenone-3, and Phthalates in a Belgian Population. BioMed Res Int. 2014;2014:1-13. doi:10.1155/2014/649314
8. European Medicines Agency, Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use. EMA/CHMP/SWP/272921/201. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-use-methyl-propylparaben-excipients-human-medicinal-products-oral-use_en.pdf. Published 2015.
9. Scientific Comitee on Food EFSA. Scientific Opinion on the re-evaluation of benzoic acid (E 210), sodium benzoate (E 211), potassium benzoate (E 212) and calcium benzoate (E 213) as food additives. EFSA J. 2005;14(3):4433. doi:https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4433
10. Bateman B, Warner JO, Hutchinson E, et al. The effects of a double blind, placebo controlled, artificial food colourings and benzoate preservative challenge on hyperactivity in a general population sample of preschool children. Arch Dis Child. 2004;89(6):506-511. doi:10.1136/adc.2003.031435
11. Assessment of the results of the study by McCann et al. (2007) on the effect of some colours and sodium benzoate on children’s behaviour [1] – Scientific Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Food Contact Materials (AFC). European Food Safety Authority. Published March 14, 2008. Accessed January 12, 2021. https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/660
12. McCann D, Barrett A, Cooper A, et al. Food additives and hyperactive behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl. 2007;370(9598):1560-1567. doi:10.1016/S0140-6736(07)61306-3
13. Khoshnoud MJ, Siavashpour A, Bakhshizadeh M, Rashedinia M. Effects of sodium benzoate, a commonly used food preservative, on learning, memory, and oxidative stress in brain of mice. J Biochem Mol Toxicol. 2018;32(2). doi:10.1002/jbt.22022
14. European Medicines Agency, Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use. EMA/CHMP/508189/2013. Published online 2014:7.
15. EMA, Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use. EMA/CHMP/302620/2017. Published online 2017:10.
16. Reconsideration of the temporary ADI and refined exposure assessment for Sunset Yellow FCF (E 110). European Food Safety Authority. Published July 15, 2014. Accessed November 25, 2020. https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/3765
17. Nigg JT, Lewis K, Edinger T, Falk M. Meta-analysis of attention-deficit/hyperactivity disorder or attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms, restriction diet, and synthetic food color additives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51(1):86-97.e8. doi:10.1016/j.jaac.2011.10.015
18. Amchova P, Kotolova H, Ruda-Kucerova J. Health safety issues of synthetic food colorants. Regul Toxicol Pharmacol. 2015;73(3):914-922. doi:10.1016/j.yrtph.2015.09.026
19. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS). Re-evaluation of Erythrosine (E 127) as a food additive. European Food Safety Authority. Published January 27, 2011. Accessed November 25, 2020. https://www.efsa.europa.eu/fr/efsajournal/pub/1854
20. Pulce C, Groupe de travail « Médicament ». Avis sur le seuil d’éthanol dans les solutions buvables administrées à l’enfant – Rapport fait à la demande de l’Afssaps. Published online 2006:13.
[1] Parabènes est la contraction de parahydroxybenzoate.
[2] (1) changement d‘activité; (2) interrompre ou trop parler; (3) se tortiller; (4) jouer/tripoter des objets ou son propre corps; (5) être agité; (6) toujours en mouvement; (7) concentration.
[3] Par rapport à son utilisation comme excipient, les premiers avertissements sur les notices doivent figurer à partir de 1mg/kg pour les nourrissons jusque 4 semaines de vie, le seuil est de 50mg/kg pour les enfants de 1 mois à 5 ans.
