Neerderlandstaalige versie

Risico’s verbonden aan hormoonverstoorders: een uitdaging voor huisartsen

Steeds meer wetenschappers maken zich zorgen over de rol van hormoonverstoorders in zogenaamde “beschavingsziekten[BD1] ”. Autisme, vruchtbaarheidsstoornissen, diabetes of kanker, hormoonverstoorders blijken er vaak bij betrokken te zijn. Het blijft echter ingewikkeld om hun aandeel in de verantwoordelijkheid nauwkeurig te bepalen. In dit artikel beschrijven we de uitdagingen verbonden aan de zeer specifieke toxicologie van deze chemische bestanddelen.  

Een hierop volgend artikel, dat in een eerstkomend nummer gepubliceerd zal worden, zal de wijzen behandelen waarop blootstelling aan deze stoffen beperkt kan worden, vooral bij zwangere vrouwen.

De ongerustheid van de HG ten aanzien van de « beschavingsziekten»

In een in 2019 gepubliceerd rapport spreekt de Hoge Gezondheidsraad zijn bezorgdheid uit over de aanzienlijke toename van de incidentie van « beschavingsziekten », zoals hart- en vaatziekten, kanker, diabetes, zwaarlijvigheid, mannelijke en vrouwelijke voortplantingsstoornissen, evenals neurologische en

cognitieve ontwikkelingsstoornissen en ziekten die verband houden met het immuunsysteem.

Inderdaad, dankzij de medische vooruitgang is de sterfte door infectieziekten sterk gedaald en alles wijst erop dat de levensverwachting aanzienlijk is gestegen. Echter, het percentage mensen in goede gezondheid is niet gestegen. Met de industriële en de scheikundige revolutie ontstonden « chronische en degeneratieve » ziekten, zogenaamd “niet-overdraagbaar ».

We sterven niet meer aan de pokken, de pest of cholera, noch  aan kanker of hart- en vaatziekten. Dit wordt de epidemiologische transitie genoemd. En terwijl de levensverwachting is gestegen, neemt de levensverwachting zonder chronische ziekte af. Zo daalde in Nederland de chronisch ziektevrije levensverwachting tussen 1985 en 2012 van 51,4 jaar naar 48,1 jaar voor mannen en van 48,8 jaar naar 40,5 jaar voor vrouwen. Het gemiddeld aantal chronische ziekten daalde tussen 1992 en 2009 van 1,3 naar 1,8.

Het rapport is duidelijk: experts roepen op tot een wereldwijde verandering van zowel collectief als individueel gedrag om de blootstelling aan schadelijke stoffen, met name kankerverwekkende, mutagene of hormoonverstoorders, te beperken, om de beschavingsziekten effectief te voorkomen (1).

Wat is een hormoon-verstoorder ?

Volgens de WHO is een hormoonverstoorder « een exogene stof of mengsel die één of meer functies van het endocriene systeem verandert en daardoor negatieve effecten veroorzaakt in een intact organisme, zijn nageslacht of (sub)populaties ». (2)

Ze zijn alomtegenwoordig en worden aangetroffen in meubels, in het schuim van sofa’s, in elektronische apparatuur, speelgoed, cosmetica (shampoo, zonnecrème, parfum), schoonmaakproducten, pesticiden, voedselverpakkingen, medicijnen, … (4)

Dankzij hun gelijkenis met natuurlijke hormonen kunnen ze hormoonreceptoren activeren of inhiberen en zo onze gezondheid of die van onze kinderen negatief beïnvloeden. De beschreven werkingsmechanismen gaan echter verder dan de eenvoudige interactie met hormoonreceptoren. Ze verstoren ook de synthese, het transport en het metabolisme van hormonen en kunnen zelfs de genexpressie veranderen.

Bovendien interageren hormoonverstoorders, in tegenstelling tot natuurlijke hormonen, soms met verschillende hormonale systemen. (3)

Verminderde vruchtbaarheid, puberteitsafwijkingen, zwaarlijvigheid, borstkanker, neurologische ontwikkelingsstoornissen (aandachtstoornissen, verminderd IQ, autisme). Al deze pathologieën zijn de afgelopen jaren sterk toegenomen. Parallel aan deze toename zien we een exponentiële toename van de wereldproductie van chemicaliën. Natuurlijk is de menselijke gezondheid multifactorieel. Maar deze ziekten hebben wel een gemeenschappelijke noemer, de hormoonverstoorders. Het is ethisch onmogelijk om een ​​groep mensen bloot te stellen aan een chemische substantie om de daaruit resulterende verstoringen af ​​te leiden. Maar hoewel het bewijs dus nooit sluitend zal zijn, heeft de wetenschap voor velen van hen een onbetwistbaar niveau van bewijs bereikt dankzij gegevens uit epidemiologische studies en experimentele studies gebaseerd op dieren of cellen. (4)

Definitie van de Europese Commissie

Volgens de in 2016 vastgestelde definitie van de Commissie heeft een hormoonverstoorder een endocrien werkingsmechanisme, waardoor het aantal betrokken moleculen wordt verminderd: een stof die bijvoorbeeld op een transporteiwit inwerkt, en die eigenlijk geen deel uitmaakt van het endocriene systeem, maar wel gevolgen heeft voor zijn functioneren, valt dus niet onder de definitie. Aangezien het werkingsmechanisme deel uitmaakt

van de definitie, zal het bovendien nodig zijn om dit werkingsmechanisme aan te tonen, waardoor het langer duurt voordat met zekerheid gezegd kan worden dat een stof een hormoonverstoorder is. Dit aantonen is duur en moeilijk, zo niet onmogelijk.

In feite hebben hormoonverstoorders zulke bijzondere eigenschappen dat men, voordat men hun precieze werkingsmechanisme kan begrijpen, de traditionele wetenschappelijke methoden aangewend voor de evaluatie van de veiligheid van chemische substanties, in vraag moet stellen. Hormoonverstoorders voldoen niet aan de klassieke wetmatigheden van de toxicologie. We zullen in wat volgt beschrijven waarom het zo ingewikkeld is om een ​​verband te leggen tussen hormoonverstoorders en hun effect op de gezondheid.

Wanneer hormoonverstoorders de klassieke toxicologie uitdagen…

Terwijl het Europees Agentschap voor chemische stoffen vóór 2008 145.297 chemische substanties opsomde, worden er naar schatting jaarlijks 2.000 nieuwe chemische substanties op de markt gebracht. Slechts ongeveer 1% van deze chemicaliën is onderzocht. (1)

Er zijn meerdere wegen van blootstelling: u kunt worden blootgesteld via de huid, door inademing of door inname van voedsel en water. Deze stoffen kunnen de placentabarrière doordringen en zo aan de foetus worden doorgegeven of in de moedermelk terecht te komen. Het identiek reproduceren van omstandigheden die zich voordoen bij de mens naar een laboratorium blijft een daadwerkelijke uitdaging.

Bovendien hebben hormoonverstoorders veel particulariteiten. Het beroemde citaat van Paracelsus « De dosis maakt het gif », dat sinds de 15e eeuw de boventoon voerde in de toxicologie, lijkt nu achterhaald. Tegelijkertijd is dit nog steeds de logica waarop aanbevelingen voor blootstelling aan hormoonverstoorders gebaseerd zijn. De mechanismen van deze moleculen zijn echter niet zo eenvoudig en rechtlijnig.

Lage dosis effecten Een lage dosis wordt gedefinieerd als een dosis die lager is dan de dosis die wordt gebruikt bij conventionele toxicologische evaluaties of die optreedt binnen het interval van typische menselijke blootstellingen. De traditionele toxicologie vertelt ons daarom dat « voor een zeer lage dosis het effect op

de gezondheid verwaarloosbaar is ». Dit is niet meer waar.

Zelfs blootstelling aan een zeer lage dosis kan het endocriene systeem aantasten, vooral als de blootstelling plaatsvindt tijdens een kritieke periode van ontwikkeling.

Niet-traditionele dosis-respons dynamiek

Veel studies beschrijven effecten die niet evenredig zijn met de dosis: in vitro (in het laboratorium) maar ook in vivo (onder natuurlijke omstandigheden), wordt waargenomen dat een kleine hoeveelheid hormonen een significant effect kan hebben, terwijl als de dosis hoger is, ze leidt tot een inhibitie van het effect. Soms kan het effect zelfs weer optreden bij nog grotere doses. Sommige hormoonverstoorders hebben inderdaad een niet-traditionele, niet-lineaire en zelfs niet-monotone « dosis-respons »-dynamiek, zoals beschreven door Vandenberg et al. (5) Het is daarom begrijpelijk dat de risicobeoordeling van een chemische substantie op basis van een « toxiciteitsdrempel » geen zin meer heeft. Bovendien variëren deze « drempels » ook met de leeftijd.

Deze concepten stonden bekend om de werking van hormonen en neurotransmitters, maar zijn pas recentelijk aan het licht gekomen bij hormoonverstoorders. Het is daarom niet mogelijk om, door effecten bij hoge doses te observeren, effecten bij lage doses te voorspellen.

Zelfs blootstelling aan een zeer lage dosis kan het endocriene systeem aantasten, vooral als de blootstelling plaatsvindt tijdens een kritieke periode van ontwikkeling.

Niet-traditionele dosis-respons dynamiek

Veel studies beschrijven effecten die niet evenredig zijn met de dosis: in vitro (in het laboratorium) maar ook in vivo (onder natuurlijke omstandigheden), wordt waargenomen dat een kleine hoeveelheid hormonen een significant effect kan hebben, terwijl als de dosis hoger is, ze leidt tot een inhibitie van het effect. Soms kan het effect zelfs weer optreden bij nog grotere doses. Sommige hormoonverstoorders hebben inderdaad een niet-traditionele, niet-lineaire en zelfs niet-monotone « dosis-respons »-dynamiek, zoals beschreven door Vandenberg et al. (5) Het is daarom begrijpelijk dat de risicobeoordeling van een chemische substantie op basis van een « toxiciteitsdrempel » geen zin meer heeft. Bovendien variëren deze « drempels » ook met de leeftijd.

Deze concepten stonden bekend om de werking van hormonen en neurotransmitters, maar zijn pas recentelijk aan het licht gekomen bij hormoonverstoorders. Het is daarom niet mogelijk om, door effecten bij hoge doses te observeren, effecten bij lage doses te voorspellen.

Cocktail-effect

Historisch gezien hebben toxicologen aangenomen dat een mengsel hetzelfde effect heeft als het samenvoegen van de effecten van de afzonderlijke stoffen die het mengsel bevat. Een mengsel van chemische substanties in een concentratie onder hun respectieve toxiciteitsdrempel kon geen toxisch effect hebben. In 2002 bewijzen Elisabete Silva, Nissanka Rajapakse en Andres Kortenkamp het tegendeel: door verschillende xeno-oestrogeencomponenten te mengen, dit betekent vreemd aan het menselijk lichaam (xeno) en met geïmiteerde oestrogenen, aan concentraties lager dan hun NOEC (No Observed Effect Concentration) ), en waaronder PCB’s, parabenen, benzofenon, bisfenol A, genisteïne, werd een significant oestrogene werking waargenomen. Soms is 0 + 0 + 0 + 0 = 1. De effecten van blootstelling aan een mengsel van substanties zijn soms behoorlijk cumulatief, dankzij identieke werkingsmechanismen of door een actie op dezelfde doelen. (6)

Bovendien hebben Delfosse et al. ook aangetoond dat door het mengen van 17α-ethinylestradiol en een persistent organochloorpesticide, trans-nonachloor (TNC), die beide een lage werkzaamheid vertonen wanneer ze afzonderlijk worden bestudeerd, ze zich coöperatief binden aan hun receptor, wat leidt tot synergetische activering. De verbindingen in dit mengsel verbinden zich met een 100 keer grotere gretigheid dan de twee verbindingen apart, en induceert een biologische respons bij doses waarbij elke verbinding alleen inactief zou zijn geweest. Deze studie werpt, naast nieuw licht op het effect van een hormoonverstoorder bij zeer lage doses, het bewijs van de synergetische werking van een mengsel (cocktail) van verbindingen via hun gelijktijdige interactie met een nucleaire receptor. (7)

Tijd tussen blootstelling en effect

De responsvertraging tussen blootstelling en effect kan zowel zeer kort als zeer lang zijn. Neem het voorbeeld van Distilbene, dat tussen 1940 en 1970 veel werd voorgeschreven om miskramen te voorkomen. Als het medicijn geen ernstige bijwerking op de moeder had, moest het kind dat ze droeg de gevolgen ondervinden: niet alleen was het risico op vaginale kanker bij hun volwassen dochters veel groter dan bij de niet-blootgestelde populatie, maar er was ook een verhoogd risico op onvruchtbaarheid en miskramen. Momenteel erkent men zelfs dat de gevolgen van het gebruik van Distilbene de derde generatie treffen … (8), (9)

Epigenetica

Om de bevolking te straffen voor het niet steunen van de nazi-oorlogsinspanningen aan het einde van de Tweede Wereldoorlog, blokkeerden de Duitsers de voedselleveringen aan Nederland. Deze dramatische gebeurtenis werd « Hongerwinter » genoemd. Studies hebben retrospectief aangetoond dat kinderen die in utero aan hongersnood zijn blootgesteld een groter risico lopen op het ontwikkelen van overgewicht of obesitas. Dit verband is niet aangetoond bij kinderen van wie de moeder later in de zwangerschap ondervoed is geweest, wat de hypothese versterkt dat de impact van de omgeving groter is aan het begin van de zwangerschap. Zelfs als de exacte mechanismen nog niet zijn opgehelderd, zijn de gegevens gegrond om de hypothese te bevestigen dat de epigenetica, en hier specifiek DNA-methylering, het verband legt tussen de invloed van vroege blootstelling en lange termijn metabole gezondheid. (10) Hongersnood selecteerde op de een of andere manier beschermende genen die gewichtstoename bevorderen om de aanpassing van de soort aan zijn omgeving te vergroten.

De omgeving kan dus, zonder de DNA-sequentie te veranderen, de expressie van genen wijzigen, door methylering van cytosineresten in DNA of door post-translationele modificatie van histonen. Deze zogenaamde epigenetische veranderingen zijn soms erfelijk en worden doorgegeven aan volgende generaties. (3) De kleindochters van vrouwen die Distilbene tijdens hun zwangerschap hebben gebruikt, zijn daar helaas het bewijs van.

Perioden van gevoeligheid

De gevoeligheid van een persoon voor hormoonverstoorders varieert in functie van de periode van het leven. Het zich ontwikkelende embryo heeft een perfecte hormonale balans nodig bij het vormen van zijn hersenen: elke inmenging van buitenaf kan zeer belangrijke gevolgen hebben. De perioden waarin de mens het meest gevoelig is, zijn dus perioden waarin hormoonafhankelijke verschijnselen plaatsvinden: het foetale leven, de eerste levensjaren en de puberteit. De nadruk ligt vooral op de « eerste 1000 dagen » van het kind: deze periode is bepalend voor zijn/haar ontwikkeling en de gezondheid van de volwassene die het kind zal worden.

De in punt 3.2 genoemde « toxiciteitsdrempel » kan dus variëren met de leeftijd, maar ook andere factoren zoals stress kunnen deze drempel verlagen. Het bepalen van een een toxiciteitsdosis op basis van testen is niet haalbaar. (11)

Het is van essentieel belang om zwangere vrouwen en jonge kinderen te beschermen. Deze vertonen hogere niveaus van blootstelling dan volwassenen (12), wat wordt verklaard door frequenter « hand-op-mond » contact en metabolische onvolgroeidheid.

Een oproep tot het voorzorgsbeginsel !

Deze bijzonderheden gelieerd met hormonen en hormoonverstoorders verklaren waarom het erg moeilijk, zo niet onmogelijk is om nauwkeurig te bepalen welk aandeel van verantwoordelijkheid elk chemisch molecuul in een bepaalde pathologie heeft. Het aantonen van een éénduidig verband tussen een chemische substantie en een gezondheidseffect kan jaren duren. Kunnen we het ons veroorloven te wachten? Voldoende elementen duiden op de aannemelijkheid van de negatieve gevolgen van hormoonverstoorders op onze gezondheid.

Zoals Dr. Jean-Pierre Bourguignon zo goed illustreert, moet je het mechanisme van de zwaartekracht niet begrijpen om terug te deinzen aan de rand van de klif en jezelf te beschermen tegen het risico om te vallen. Het voorzorgsbeginsel is vereist. Met de steun van de COCOM[1] zet de cel Leefmilieu van de SSMG[2] zich in voor het uitbouwen van de opleiding van huisartsen met betrekking tot de uitdagingen in de milieugeneeskunde. Door zijn nabijheid en de legitimiteit verworven door zijn wetenschappelijke opleiding, neemt de huisarts een bevoorrechte positie in om de patiënt te helpen zich bewust te worden van de risico’s verbonden aan zijn levensstijl.

Bibliografie

  1. C. S. de la Santé, “Nr. 9404 Hygiène de l’environnement physico-chimique (limitation de l’exposition aux agents mutagènes ou perturbateurs endocriniens) et importance des expositions en début de vie,” mai 2019.
  2. A. Bergman, United Nations Environment Programme, and World Health Organization, State of the science of endocrine disrupting chemicals – 2012 an assessment of the state of the science of endocrine disruptors. Geneva : WHO : UNEP, 2013. Disponible à http://www.who.int/ceh/publications/ endocrine/en/index.html.
  3. B. Demeneix, Cocktail toxique : comment les perturbateurs endocriniens empoi- sonnent notre cerveau. Odile Jacob, 2017
  4. J.Flaws, P. Damdimopoulou, H.B. Patisaul, A. Gore, L. Raetzman, L.N. Vandenberg, « Plastiques, santé et produitschimiques perturbateurs endocriniens, un guide pour les organisations d’intérêt public et les décideurs politiques sur les produits chimiques perturbateurs endocriniens et les plastiques », par l’Endocrine Society et l’IPEN, décembre 2020
  5. L. N. Vandenberg, T. Colborn, T. B. Hayes, J. J. Heindel, D. R. Jacobs, D.-H. Lee, T. Shioda, A. M. Soto, F. S. vom Saal, W. V. Welshons, R. T. Zoel- ler, and J. P. Myers, “Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals : Low- Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses,” Endocrine Reviews, vol. 33, pp. 378–455, Juin 2012.
  6. E. Silva, N. Rajapakse, and A. Kortenkamp, “Something from nothing – Eight Weak Estrogenic Chemicals Combined at Concentrations below NOECs Pro- duce Significant Mixture Effects,” Environmental Science & Technology, vol. 36, pp. 1751–1756, Avril 2002.
  7. P. Balaguer, V. Delfosse, M. Grimaldi, and W. Bourguet, “Structural and func- tional evidences for the interactions between nuclear hormone receptors and en- docrine disruptors at low doses,” Comptes Rendus Biologies, vol. 340, pp. 414– 420, Sept. 2017.
  8. T. Colborn, D. Dumanoski, and J. P. Myers, L’Homme en voie de disparition ? Terre vivante, 1997.
  9. C. Monneret, “What is an endocrine disruptor?,” Comptes rendus biologies, vol. 340, no. 9-10, pp. 403–405, 2017.
  10. E. W. Tobi, R. C. Slieker, R. Luijk et al, “DNA methylation as a mediator of the association between prenatal adversity and risk factors for metabolic disease in adulthood, » Science Advances , Vol. 4, no. 1, Janvier 2018
  11. J.-P. Bourguignon, Perturbateurs endocriniens, comment les cerner pour s’en protéger ? Mardaga, 2019.
  12. Santé Publique France « Polluants du quotidien : données inédites chez les enfants et les adultes » consulté le 28/01/2021, disponible sur https://www.santepubliquefrance.fr/presse/2019/polluants-du-quotidien-donnees-inedites-chez-les-enfants-et-les-adultes
  13. La Revue Prescrire, « Risques confirmés des perturbateurs endocriniens », Tome 40 N°444, pp.773-778, Octobre 2020

IN PRAKTIJK, ONTHOUDEN WE

1. Een hormoonverstoorder is een chemische substantie die het hormonale systeem uit balans brengt en aldus negatieve effecten veroorzaakt in het blootgestelde organisme.

2.  Sommige mutaties in genetisch materiaal kunnen van generatie op generatie worden doorgegeven.

3. In volle ontwikkeling is een kind bijzonder gevoelig voor deze hormonale interferentie, zeker tijdens de « 1000 eerste dagen van het leven ».

4. Vanwege hun specifieke eigenschappen blijft het aantonen van een causaal verband tussen een gegeven hormoonverstoorder en een ziekte erg moeilijk. Er is echter voldoende bewijs om ten aanzien van deze chemische substanties het voorzorgsbeginsel in te roepen.

[1] Commission communautaire commune de Bruxelles-Capitale

[2] La  Société Scientifique de Médecine Générale